Село Измайлово впервые упоминается в летописях от 1389 года как великокняжеская вотчина. Изначально оно фигурирует в документах под названием Васильев стан, по имени некоего Василия. Как Измайлово оно известно со времён Ивана Грозного – тогда владение принадлежало роду Романовых.
Во время реставрации Покровского собора в 1980—1984-х годах под основанием здания было обнаружено сельское кладбище начала XVI века.
Предположительно село было названо по фамилии первых владельцев. Согласно «Общему Гербовнику дворянских родов», оно принадлежало «Артемию Ивановичу Измайлову, праправнуку Измаила Прокопьевича, внука Шая из племени ханска». Однако Измайловы из этого рода в основном владели землями Рязанского княжества.
По второй версии, хозяева села происходили от литовца Марка Демидовича, служившего у Ивана Михайловича Тверского. В середине XV века воевода Лев Измайлов возглавлял Тверскую рать, которая в междоусобной княжеской войне была на стороне Василия Тёмного. Вероятно, в благодарность за помощь Лев Измайлов получил земли к востоку от Москвы, где впоследствии было основано село Измайлово. Карты XVII века на этой местности отмечали пустошь, названную в честь воеводы.